诺华RNAi创新疗法获批国内临床，诺奖级赛道又加了把火

亿欧大健康获悉，近日根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）的公示，诺华（Novartis）的1类新药inclisiran注射液获得一项适应症为“原发性高胆固醇血症”（LDL-C）的临床默示许可。

去年，inclisiran向FDA递交了上市申请，它有望成为首款治疗大众病的RNAi疗法。

2019年11月，诺华豪掷97亿美元收购了The Medicines Company（TMC），将inclisiran收入囊中。inclisiran原是TMC和Alnylam联合开发的首款降低LDL-C的创新RNAi疗法。

RNAi技术主要是敲除掉不希望其表达的蛋白从而达到治疗目的，该技术有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病。它的发现被誉为“十年一遇的重大科学突破”， 被公认为生物学和药物开发中最有前途和发展最迅速的领域之一。

值得注意的是，inclisiran的优势在于患者每年只需接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平。

有望成为首款治大众病的RNAi疗法

inclisiran是一种靶向PCSK9的RNAi疗法，可直接与编PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。

所谓RNAi疗法，指的是用双链RNA阻断RNA表达蛋白，治疗相关疾病。这个原理来自于2006年两位科学家的发现——RNA双链可以干扰单链RNA，导致其失去作用，从而不能表达生成蛋白质。

此前，诺华在《新英格兰医学杂志》上发表了inclisiran治疗成人高脂血症的三项重要III期临床试验的研究结果。其结果显示3项试验均达到了主要终点：与安慰剂相比，在接受两次初始剂量注射后，每年两次皮下注射inclisiran治疗能持久和显著地降低LDL-C；inclisiran具有良好的耐受性，其安全性与安慰剂相似。

LDL-C（又称为坏胆固醇）是导致心血管疾病的重要风险因子。即便降低LDL-C水平的他汀类药物非常普及，心脏病仍然是世界范围内导致死亡的首要因素之一。很多患者在使用最佳剂量的他汀类药物之后，LDL-C水平仍然得不到足够的控制。

诺华和TMC还在进行一项III期临床试验（ORION-4），预计将在2024年获得临床试验结果，该临床试验意在验证inclisiran在降低主要不良心血管事件风险和心血管死亡方面的效果。

更早之前，2019年TMC宣布，inclisiran在III期临床试验中（ORION-11）能够持续将LDL-C水平降低超过50%。这也意味着，siRNA疗法很快将在治疗常见疾病（如血脂异常）方面取得新的里程碑。inclisiran有望成为首款siRNA类降胆固醇药物以及首款商业化RNAi疗法。

就在诺华重金收购TMC不久，inclisiran分别向美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）提交上市申请，适用于“尽管已经接受了最大耐受剂量的降脂治疗，但LDL-C水平依然过高的ASCVD或HeFH成人患者”。

RNAi现象已有22年的发展历程：从1998年被发现，到2006年两位发现者获得了诺贝尔生理学或医学奖，再到2018年全球首款RNAi药物获批。目前全球已经上市的两款RNAi新药都用于罕见病治疗，分别是2018年和2019年成功商业化的Onpattro®和Givlaari™。

其中，Onpattro®成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。这两款产品均来自Alnylam，该企业是RNAi疗法开发领域的领军企业，目前有五款处于后期开发阶段的候选药物。

成为首款商业化RNAi疗法的路上，inclisiran还面临与Alnylam的直接对标。今年4月，Alnylam已完成向FDA滚动提交研究性RNAi药物lumasiran治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）的新药申请（NDA）。另外，今年4月，黑石生命科学向Alnylam提供了20亿美元的资金，用于支持新药的研发并加快商业化进程。

诺奖级赛道正在起飞？

过去十年RNAi赛道再次火热起来。根据CAS Content Collection的数据，过去10年超过12,000份与RNAi相关的专利文献面世。

常见的RNAi分子主要包括微RNA (miRNA)和小干扰RNA (siRNA)。理论上讲，siRNA可以靶向任何感兴趣的基因。目前除了两种siRNA——lumasiran和inclisiran已向FDA提交NDA，7个siRNAs正在进行III期临床研究，更多的候选siRNAs仍处于早期开发阶段。

从治疗目标看，靶向肝、肿瘤、皮肤、血液、眼、肾等组织的siRNA和miRNA正处于临床开发阶段。其中，靶向肝脏的项目最为丰富，其次是肿瘤和皮肤。

来源：Signal Transduction and Targeted Therapy

包含诺华在内的多个大药企，比如罗氏、再生元、Alexion、礼来、强生等看到了其潜在的巨大价值纷纷入局，一系列合作预示着RNAi疗法已进入发展的快车道。

目前，国内也有几家企业专注于RNAi赛道，比如苏州瑞博生物、苏州圣诺生物和苏州吉玛基因。

随着此次inclisiran注射液获得临床默示许可，国内RNAi赛道将迎来新的竞争格局。

实际上，RNAi药物的药物动力学、药效学和毒性限制策略方面仍有很大的改进空间。目前出现了一些有望解决此类问题的新技术，比如改善内涵体逃逸的技术、降低LNPs毒性的技术、改善递送方式的技术等。