化亲和力为武器 假体蛋白能抑制新冠病毒及其突变株

化亲和力为武器 假体蛋白能抑制新冠病毒及其突变株

洪恒飞 张 弛 本报记者 江 耘

新冠疫情发生以来，科学家一直致力于了解病毒入侵机理，研究破解之道。疫苗以及抗体作为预防和治疗新冠肺炎的重要手段，目前已经取得相关进展。除了这些手段之外，是否还有其他方法能有效遏制新冠病毒？

11月12日，西湖大学党波波团队、周强团队与复旦大学基础医学院陆路团队在《细胞研究》联合发表最新成果。他们基于对新冠病毒受体ACE2的设计与改造，构建了多种ACE2三聚体蛋白。联合研究团队制造了一个ACE2假体蛋白“迷惑”病毒，其对病毒的“吸引力”比ACE2本身要高1000倍以上，极大提高了病毒抑制能力。

让病毒优先与假体蛋白结合

ACE2的中文名叫“血管紧张素转化酶2”，是人体内一种参与血压调节的蛋白。其主要生理作用是促进血管紧张素的成熟，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。

此前研究发现，新冠病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的刺突蛋白“劫持”了原本控制血压的ACE2，通过与它的结合入侵人体。

“既然ACE2蛋白是病毒入侵人体的闸门，是否能设计出一个ACE2假体蛋白，用诱敌战术达到抑制病毒的效果？”党波波介绍说，研究表明，新冠病毒刺突蛋白以三聚体形态存在，就像三根手指被胶水黏在一起。“因此我们设想构建一个ACE2三聚体蛋白实现3对3或者至少2对2的结合，使两者的结合更加牢靠。”

为此，研究人员首先详细分析了新冠病毒刺突蛋白本身的结构，根据刺突蛋白的结构来假设其与ACE2三聚体蛋白结合的方式，从而建立两者结合的模型。随后他们根据模型选取了将ACE2单体构建成三聚体的不同链接模块以及三聚化模块，以此构建多种不同的ACE2三聚体蛋白。

经过一系列设计改造尝试，研究人员得到了一个三聚体蛋白T-ACE2。实验结果显示，这一T-ACE2蛋白与新冠病毒刺突蛋白的亲和力，比ACE2单体与刺突蛋白的亲和力提高了1000多倍。

“亲和力高了，病毒就会优先结合T-ACE2，从而失去结合细胞表面ACE2的能力，因此T-ACE2具有了非常强的病毒抑制活性。”党波波补充道，在设计之初，团队并不确定ACE2三聚体蛋白能否达到理想的效果。“诱敌战术奏效，这对于理解刺突蛋白与受体蛋白ACE2的相互作用应该有着重要的启示。”

还能抑制其他冠状病毒

随着疫情发展常态化、病毒变异的积累，已有的蛋白抑制剂（例如抗体）对于新冠病毒及其潜在突变株的作用面临考验。开发能够广谱抑制新冠病毒及其突变株的抑制剂，将成为应对新冠病毒变异及疫情常态化的有效手段。

“所谓抗体，指一类特定的蛋白。团队改造后的ACE2和抗体是一个平行的概念，他们都从属于蛋白抑制剂。”党波波介绍说，二者相当于在完成同项工作的不同工种。

记者了解到，设计改造假体蛋白“迷惑”病毒的做法，在病毒研究里面以前有提出过，比如非典暴发时期，已有科学家提出直接用受体ACE2去抑制病毒，但是因为ACE2本身对病毒亲和力较低，抑制效果比较一般。

“在ACE2三聚体蛋白设计改造过程中，我们尝试了很多种方案后才找出最优解。”党波波说，为了最大程度保留改造后蛋白对于病毒及其突变株的广谱适用性，研究人员选择完全保留天然ACE2的序列，因为基于天然ACE2序列的改造可以适应多种突变病毒。在本研究中，研究人员也证实T-ACE2对新冠病毒、8种不同天然新冠突变株、非典病毒以及两种新冠类似病毒均有很强的抑制活性。

由于新冠病毒侵染人体细胞需要通过受体蛋白ACE2这一“通用渠道”实现，基于受体蛋白ACE2设计的抑制剂，相比抗体对新冠病毒突变株有着更广谱的抑制能力。此外，基于受体ACE2设计改造的蛋白，也将很有可能用于抑制新发或者再次出现的其他新冠类似病毒。

“不过T-ACE2作为病毒抑制蛋白的临床应用前景尚待以后更深入的实验验证。”党波波说，T-ACE2因为和病毒刺突蛋白有非常强的亲和力，还有望被用于病毒检测方法的开发。 【编辑:张奥林】