技术贴！一文讲透OTC上市注册技术指导原则

2020年7月6日，CDE发布关于公开征求《化学药品非处方药上市注册技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知，这意味着非处方药的上市有望不需要先按处方药上市，再进行非处方药转换的复杂流程，上述四种情形有了技术指导原则的支持后有望政策加快落地。然而非处方药包括化学药品类，以及中药和天然药物类。已发布的征求意见稿的指导原则仅适用于化学药品类非处方药，这意味着中药和天然药物类的非处方药的上市简化流程仍需要等待配套的指导原则。

根据《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号），处方药和非处方药实行分类注册和转换管理，符合以下情形之一的，可以直接提出非处方药上市许可申请：

（一）境内已有相同活性成分、适应症（或者功能主治）、剂型、规格的非处方药上市的药品；

（二）经国家药品监督管理局确定的非处方药改变剂型或者规格，但不改变适应症（或者功能主治）、给药剂量以及给药途径的药品；

（三）使用国家药品监督管理局确定的非处方药的活性成份组成的新的复方制剂；

（四）其他直接申报非处方药上市许可的情形。

以上四类可视为申报类别。

01 仍然存在疑惑点：

第一、细分类的编码不方便

化学药非处方药分为四种类别，按照化学处方药的申报，通常一类别下的细分类别算1.1，二类下的细分类算2.1。非处方药的情形描述无论是哪个分类下的细分类都是1.1下再细分1.1类，这样提到“（二）经国家药品监督管理局确定的非处方药改变剂型或者规格，但不改变适应症、给药剂量以及给药途径的药品”下1.1类时可能要在前面加上描述非处方药分类第二类的1.1类，并不简便。

细分类的第1个分类往往都是境内与境外的分类，非处方药的四种类别除了“（四）其他直接申报非处方药上市许可的情形”有境内未上市境外上市的分类外，其余三类都是境内已上市的非处方药的范畴。

“（四）其他直接申报非处方药上市许可的情形”除了境内未上市境外上市的分类外，还包括境内外未上市的新适应症、境内外未上市的新增给药途径以及境内外未上市活性成分的。

因此境内未上市的类别都属于“（四）其他直接申报非处方药上市许可的情形”。

第二 何谓“质量提升方式”

非处方药的质量可控性要求与处方药一致，这意味着非处方药也要做一致性评价，而且也要对参比制剂进行备案。指导原则的“药学研究”的研究要求，基本都是“同处方药要求”。

无论是总体考虑，还是“药学研究”部分，都提到了对于难以明确参比制剂的非处方药品种，在认可临床价值（临床需求）的前提下，可采用质量提升方式开展仿制药评价。

所谓的质量提升方式，过往都是已上市药品对其药品进行质量提升的，通常需要向药监局提出“补充申请”，并且也要向药典委员会提交药品标准提高的资料。

对于未上市的非处方药申报上市，如何做质量提升的方式？是选择国内外已上市的药品，还是中国药典已经制定的质量标准，做质量提升？怎样的质量提升方式才符合上市标准？

第三 新适应症和新活性成分是不是要积累一定的上市后的数据才转非处方药？

非处方药与处方药的区分主要是非处方药应该是患者能够做出准确判断，排除类似适应症，且在无医生指导时可使用的药品。因此对于其药理毒理的研究应该更倾向于“一般毒性低，无相关的生殖毒性，遗传毒性和致癌性。在一般人群中，严重不良反应风险较低或极低。与常用药物无相互作用，产生不良反应。”

境内已上市的非处方药新增适应症与拥有新活性成分的非处方药，如果仅仅有上市所必需要的必要的疗效验证或确证研究数据，实际应用临床经验有限，或许不足以证明其在新适应症上的安全性，这类产品应该考虑在积累一定量的数量级真实世界数据后，才允许转换为非处方药。

此外，鉴于这是患者都可以直接使用的药品，因此其可能错误使用发生的场景如果太频繁，通常也会考虑归为处方药。值得注意的是，欧盟会认为易与酒精作用的药品，使用风险较高，通常会更倾向于为处方药。我国一些仿制药因为历史工艺设计原因，可能会更容易与酒精发生反应，这类药品如果原研属于非处方药，我国产品就此也转非处方药，会有一定的风险。

02 OTC新政下的利好与利空

利好：

1 对于外用局部起效的非处方仿制药，在确保药品质量和局部安全性与参比制剂基本一致的前提下，可以豁免生物等效性研究，利好透皮贴剂等生物等效研究较难启动的外用药。

2 对于已有长期广泛人用基础或已有较高质量临床研究证据的非处方药品种，通常不再要求进行临床前药理毒理学研究。

3 仅改变口味、颜色、气味、清凉度、稠度、硬度、包装规格等，且变更事项不影响药品质量和疗效特征的非处方药仿制品种，除开展仿制所必须的研究之外，无需进行额外临床研究。

利空

1 此前业界认为对于改剂型或改规格的非处方药品种可以豁免药理毒理学，但是征求意见稿认为需要开展必要的生物等效性或生物利用度比较试验。从附表来看，有可能需要启动必要的毒理毒代研究的有：

（1）“（二）经国家药品监督管理局确定的非处方药改变剂型或者规格，但不改变适应症、给药剂量以及给药途径的药品”-“1.在境内上市的非处方药基础上，改变剂型”-“1.2.改变释药行为的新剂型”，此类别依然有被豁免研究的可能，并且豁免/BE或BA，但是有可能豁免/启动必要的桥接研究。

值得注意的是“1.在境内上市的非处方药基础上，改变剂型”-“1.1.相同释药行为的新剂型”和“2.在境内已上市的非处方药基础上，改变规格”的药理毒理学研究、临床药理学研究和临床研究都被豁免了。

（2）“（四）其他直接申报非处方药上市许可的情形”-“4. 境内已上市的非处方药，新增给药途径”需要启动必要的毒理毒代研究、必要的临床药理学研究、必要的疗效验证或确证研究，没有被豁免的可能性。

这类产品相对利好的点是，在临床价值（临床需求）明确且不增加安全性风险的前提下，无需证明临床优势。

2 业界认为境内上市的非处方药活性成分组成的新复方有望豁免临床研究。征求意见稿提到，对于采用已确定的非处方药活性成份组成的新复方，需要考虑开展与单方合用对比的生物等效性研究，以及必要的药物相互作用研究，即药理毒理学研究、临床药理学研究和临床研究都有可能要研究，其中毒理毒代研究和桥接研究有豁免的可能性。

这类产品相对利好的点也是在临床价值（临床需求）明确且不增加安全性风险的前提下，无需证明临床优势。

3 不是所有境外上市的产品都有望被豁免临床研究。凡是被列为原研产品境外上市基础较差，无法通过补充研究达到我国注册要求的，都被归类为“不建议申报”。鉴于此指导原则是《化学药品非处方药上市注册指导原则（征求意见稿）》，企业申报属性的话预计不会申报“境外上市基础较差，无法通过补充研究达到我国注册要求”，并且也不会认为自己的产品属于此类。

对于企业而言，都会希望且认为自己的产品是属于“境外上市基础良好”，而不认为自己的产品属于“境外上市基础较好，但需按照我国注册要求补充部分研究内容”或“境外上市基础较差，无法通过补充研究达到我国注册要求”。

一来，文件没有制定区隔三种层次的标准；其次上市基础良好是以哪方面作为标准的，是不是结合其上市批准时间、上市前研究基础、上市后应用情况，综合考虑临床价值（临床需求）及我国上市注册研究要求作为标准；再次，如果要综合考虑，多方面决策因素中哪些会是不达标必毙掉的，上述的决策因素建立后是不是建立评分制，通过分值来进行分类的归属。

对于境外上市基础较好的非处方药，业界认为可以豁免临床研究。征求意见稿明确提出需要参考《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，符合要求的品种，才可以豁免临床研究，或仅开展疗效验证性研究，最终都需按照我国注册要求申报，企业做产品引进时不应盲目乐观，应充分评估上市国和我国的注册法规之间的差异。

仿制境外上市但境内未上市的非处方药依然是被要求做BE研究。

4 对于一些在剂型、给药装置、给药操作方法等方面具有特殊性的非处方药品种，应额外提供其是否符合我国人群用药习惯及便利性的相关依据，这为改变给药途径或改剂型的改良型新药提高新的门槛。这类具特殊性的非处方药理应有特殊剂型清单，预计一些只有在个别国家上市的剂型会受影响，例如口溶膜。

总结

从附表所要求的条件可以看到，没有一个分类是很明确地可以减免药理毒理学研究、临床药理学研究和临床研究三项研究，也没有一个分类很明确地可以将临床药理学研究和临床研究同时减免。由此可见，非处方药的上市最终还是要有明确的临床研究数据做支持的。短期内利好境外上市且临床研究证据充分的境外非处方药产品。

非处方药购药方便，效益显著。本次非处方药和处方药分开审评，更是推动企业研发非处方药。但是如果医保鉴定不予非处方药乙类产品报销资格，医生和患者更倾向于使用医保报销药品，非处方药未必能和具医保资格的处方药竞争。如何在同质化中打造一个“爆款”非处方药，这是《化学药品非处方药上市注册技术指导原则（征求意见稿）》发布后，大家终于敢想的事情了。