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中科院微生物所施一:探索科研无人区,关注冰川冻土下古病毒

2020-12-16 09:26:53来源:澎湃新闻

从一名科学家的视角来看,尽管新冠病毒造成了巨大的社会和经济影响,但它并不是最可怕的病毒之一。施一的雄心在于向日益频繁的新发传染病主动出击,“我们尤其要去做通用疫苗、广谱药物的研发,未来可能再次发生疫情,我需要有相应的储备和应对。”

在接受澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者采访之前,35岁的施一刚刚入选《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新35人”2020年中国区榜单。

施一是中科院微生物研究所最年轻的研究员之一,30岁即晋升为研究员、博士生导师。其本科毕业于浙江大学生物科学专业,2006年至2011年,施一跟随现中国疾控中心主任、中科院院士高福在中科院微生物研究所进行硕博连读。博士毕业后,施一曾作为助理研究员、副研究员在中国科学院北京生命科学研究院开展研究,2016年回到中国科学院微生物研究所建立研究组。

用施一的话来说,从2011年博士毕业直至去年,他的重心仍在基础研究,但新冠疫情“刺激”了他。

“从今年开始,我才真正开始做一些产业化往下推的事情。”“刺激”施一的是他感受到了一种远水救不了近火的紧迫感,“如果真要去治病救人,不能光靠我的基础研究发现,所以现在我更希望通过我前面的一些基础积累,去做药物、去做疫苗。”

“通过基础研究去挖掘新的靶点,我们才有先机做到新药研发,要不然你始终就是拾人牙慧,相当于重复别人已有的概念和技术来做应用,那么在创新性这一块是相对薄弱的,需要更多的基础研究去推动。”

在新冠病毒之前,H5N1、H7N9、埃博拉病毒、寨卡病毒都是施一的老对手。在过去的几年时间里,施一及其团队揭示了H5N1和H7N9等禽流感病毒跨种传播的分子机制,并系统地归纳和总结了流感病毒跨种间传播的结构基础和传播规律,该成果与其它相关重要成果一起入选2013年度中国十大科技进展之一。

施一还揭示了埃博拉病毒入侵宿主细胞的分子机制,发现抗病毒抑制剂设计的全新靶点,首次从分子水平证实了第五种病毒膜融合激发机制的存在,这是病毒学领域的一大突破,并入选2016年度中国生命科学领域十大进展之一和中国科学院2016年度十二项重大科技成果“亮点”之一。

在上述这些研究过程中,施一整合了结构生物学、细胞生物学等研究方法。施一在接受采访时笑言,“经常有人问我跟施一公老师(编者注:著名结构生物学家、现西湖大学校长)是什么关系,我只能说我们在一些研究技术上可能有相似性,然后共同去研究一些生命学的本质现象。”

谈及其科研追求,施一对澎湃新闻记者表示,“原来做基础研究时想的是选择重大科学问题开展研究,能够有重大发现,并把我们的发现形成论文在顶刊上发表,这是当时的追求,现在我想的更多的是去追求实实在在地能拿到一些产品,然后这些产品能够被社会所应用。”施一同时强调,只有当基础研究足够扎实的时候,做产品才会成为一件“水到渠成的事情”。

“每次暴发疫情都会紧张”

一场疫情扰动了整个2020年,施一的2020年更是如此。

尽管每隔几年就会换一种病毒重点研究,但每次暴发疫情仍会给施一带来紧张感,“去年大年三十那一天本来是决定回老家,然后临时把票给取消掉了,从大年初一我们科学院就布局了攻关项目,大家就去做相关的研究。”

施一及其团队在这次疫情中主要从新冠病毒聚合酶入手,从而去了解病毒特性。“我们发现,新冠病毒的聚合酶活性是比 SARS病毒低的,这个认识进一步支持了新冠病毒相对SARS病毒来说其实有一个弱化的特性,这也使得它的传播会比较广,因为不容易被察觉,而感染SARS相对来说就有比较明显的表现。”

此前的5月30日,施一团队在国际学术期刊Cell Reports在线发表了题为“Structural and biochemical characterization of nsp12-nsp7-nsp8 core polymerase complex from COVID-19 virus”的研究论文,该研究描述了核心聚合酶复合物的近原子分辨率结构,该复合物由nsp12催化亚基和nsp7-nsp8辅助因子组成。

冠状病毒的复制由其基因组中的开放阅读框1a(ORF1a)和ORF1ab编码的一组非结构蛋白(nsps)负责,这些蛋白质组装成一个多亚基聚合酶复合体,以介导病毒基因组的转录和复制。其中,nsp12是具有RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)活性的催化亚基。

施一团队认为,虽然nsp12本身能够以极低的效率进行聚合酶反应,而nsp7和nsp8辅助因子的存在会显著促进其聚合酶活性。因此,他们将nsp12-nsp7-nsp8亚复合体定义为介导冠状病毒RNA合成的最小核心组件。

研究结果显示,上述复合物结构与SARS-CoV中相对应的结构高度类似,具有典型的RNA依赖的RNA聚合酶的保守基序,并暗示了辅助因子激活的机制。生化研究则表明,与SARS-CoV病毒相比,SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物的活性降低,单个亚基的热稳定性降低,提示其具有更好的人适应性特征。

值得注意的是,由于宿主的免疫选择,病毒的表面抗原蛋白易于发生“漂移”,与之相比,病毒聚合酶发生突变的概率较小,并且具有更高的进化稳定性,显示出作为高效抗病毒药物靶标的巨大前景。施一等人认为,了解SARS-CoV-2聚合酶复合物的结构和功能是开发新型治疗药物的必要前提。

施一在接受采访时还着重提到,“我们也从聚合酶的角度来去分析了一些具体的进化细节,新冠病毒应该是动物起源的,而不是说是人为改造的。”

在上述的论文中,施一等人写道,分子流行病学研究角度发现SARS-CoV和SARS-CoV-2可能都来源于蝙蝠,而此前的流行病学动力学分析则显示,SARS-CoV并没有完全适应果子狸和人这些宿主,SARS-CoV-2却表现出在人群中高效的复制和传播,并且迄今为止还没找到确切的中间动物宿主,提示这两种病毒在进化上存在较大差异。

另外,相关研究发现,人体体温要低于蝙蝠体温,在飞行时蝙蝠体温可高达40摄氏度以上。施一等人此次研究发现,SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物亚基的热稳定性降低,这暗示了SARS-CoV-2病毒可能经过长期进化,已经比SARS-CoV病毒具有更好的人适应性特征。

然而,对于新冠病毒究竟从哪里来?施一认为这不是一个容易回答的问题。“实际上病毒溯源不仅仅简单的某方面研究,它需要结合流行病学,而流行病学证据是会湮灭在历史当中,在某个阶段可能会存在一些生物学的样本证据,过了半年或者更久之后,这个证据就不可能再继续存在了。”

除了新冠相关的科研工作,施一在上半年还承担了一些科普工作。“包括集合了一批青年科学家们,把相关的新冠知识告诉大众、避免恐慌,能够让他们更好地了解新冠病毒。 ”

新药研发不能“拾人牙慧”

施一还谈到,其团队最近更多的工作则是围绕上述聚合酶来开发新的抗病毒药物。目前大家熟知的针对聚合酶的药物有瑞德西韦、法匹拉韦等,但在此次疫情中它们的临床治疗效果还有待改善。

“我们最近靶向新冠聚合酶的辅因子结合靶点开展药物筛选,发现有一些多肽药物在细胞水平表现出不错的抗病毒效果,所以我们想继续推动这种新型的广谱性抗病毒药物的研发。”施一对澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者表示,“广谱药物的研发需要考虑有效性和安全性之间的平衡,之所以现在广谱药它有存在安全性的问题,是因为从它的靶点选择来讲相对特异性低,容易产生副作用。”

施一认为,科学家需要突破现有的靶点概念去找到病毒相对特异又保守的靶点,去做相应的药物研发,获得有效性、安全性、广谱性都兼具的药物。

今年以来,施一希望和产业界发生更为密切的联系,用他自己的话说,这多少和疫情的“刺激”有关。“从今年开始,我才真正做一些产业化往下推的事情,以前都是在做一些基础发现,是以基础研究的论文形式为主,今年也是受到新冠疫情的刺激。”

施一回忆,“在上半年的时候,我就发现你要实际去救这些病人的话,你不是靠你的基础研究发现,相当于远水救不了近火,有这么一种急迫感。”他尤其想要做的是广谱药物和通用疫苗的研发,“就是为了未来可能再次发生疫情,我们要做出相应的前瞻性储备和应对。”

在这个过程当中,施一认为必然要把企业纳入进来,这样才能够更好落地。“今年的新冠疫情,使得我们意识到科研单位必须跟企业紧密联合。”施一以此次的一些疫苗和抗体开发举例,“前期跟公司就是有合作的,所以说这一次在新冠当中,我们能够比较快地推进。”

在科研工作之余,施一还担任中国科学院青年促进会理事长、中国青年科技工作者协会理事。基于这些职责,他提到未来还想推动青年科学家和青年企业家之间的对话,“现在也在推动系列的活动,让青年科学家去了解在市场、企业界有什么样的实际需求;青年科学家也去展示我们能做什么样的科学研究,我们有什么样的科学能力去帮助解决企业的实际需求。”

对药物研发这样的医学领域来说,施一认为这样的交流不仅限于青年科学家和青年企业家之间,还需要纳入医院和医生,“这三方之间必须形成一个密切的交流和配合,未来才能够更好地去应对我们所面临的问题。”

当然推向产业化的基础更是多年来基础研究积累后的“水到渠成”。“其实我前面的时间都以基础研究为主,那时候主要是去挖掘一些可能的药物靶点。”

新药发现到底怎么做?在施一看来,关键的一点就是通过基础研究,“通过基础研究去挖掘新的靶点,我们才有先机做到新药研发,要不然你始终就是拾人牙慧,相当于重复别人已有的概念和技术来做应用,那么在创新性这一块是相对薄弱的,需要更多的基础研究去推动。”

施一在接受澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者采访时还谈到其对新冠疫苗的一些观点。“今年疫苗的推动其实是非常快的,比我们正常的疫苗推进得快了很多,我们所担心的就是它的一个安全性,会不会引来一些副作用?”

他提到的一点即为广泛讨论的抗体依赖增强作用(ADE)。ADE表现为在疫苗免疫一段时间后,病毒再次感染人体时病毒的复制不会被抑制反而会被促进,意味着一部分人在接种了疫苗之后,其自身产生的一些非保护性抗体会导致疾病的加重。在SARS时期,科学家曾在猴子身上做过SARS病毒疫苗测试,结果是存在ADE现象,但后来因为疫情的终止而中断了相关疫苗的研发。

施一谈到,针对新冠病毒的疫苗研发也有这方面的思考,而截至目前科学界也无法完全排除新冠疫苗会产生ADE的可能性。“我们还没法判断,因为ADE的发生是你打完疫苗过了一年左右的时间,当你的保护性抗体水平下降的时候才可能会产生的一个效应,那么现在我们的疫苗都还没有到这个时间,所以我们现在还没法去评估它是不是会产生ADE副作用。”

施一强调,“我们没法等待太多,因为现在很多国家已经隔离了很长一段时间了,国与国之间的交流基本也是断的。”从这一角度考虑,他认为还是要推动一些疫苗具体往下走,如果未来保护性抗体水平发生下降,我们可以通过再次接种疫苗来加强免疫保护。

未来新冠疫苗仍需要长期追踪。“疫苗的保护性能够持续多长时间,这个是我们需要持续跟踪的。当疫苗接种完以后,在一年或者是更长时间里头,它有没有可能会产生副作用,这也是我们需要思考的。”施一表示。

针对目前多条路线下的在研疫苗,施一认为各有优缺点,没法去直接评判哪种疫苗最为合适。“只能说哪一款疫苗最合适我们国家,我们就往下推。这里面不仅考虑它的有效性和安全性,甚至还要考虑它的可及性、生产能力等。”

踏入科研“无人区”:探索冰川冻土的古病毒

施一的研究也不全在“热门”领域,他向澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者介绍了他今年以来对一块相对“冷门”的领域产生兴趣。

“未来我还会研究更多的病毒,不局限于现在这种新发突发的病毒。”他提到目前其更关注的是古病毒。值得注意的是,近年来伴随着气候变化的一个现象是北极地区永久冻土的融化,而越来越多的科学家开始担忧,这会让病毒的潘多拉盒子打开。

“现在气候发生变化、全球生态发生变化,其实在冰川和冻土这些极端环境里,它往往埋藏着一些史前的病原微生物,我们现在需要花比较大的力气去了解这些病原微生物,包括病毒在内,去了解它的基本特性,做好前瞻性的防御。”

这项研究需要和地质地理学家、古生物学家等跨学科交叉合作。谈及未来的计划,施一提到首先我们主要聚焦于采集样本进行分析,“然后我们再去根据样本的信息去做一些实验室的判断,它到底是不是具备致病特性和传播可能性。”

施一在接受采访时坦言,其本人并不排斥站在聚光灯下,“适当的曝光能够使个人获得更多的关注和支持。”但他强调,科学的本质是需要静下心来潜心研究,“科学家们更需要在某个领域自己去深耕,能够坐得住‘冷板凳’,而且更多的是去探索一些‘无人区’。”

探索冰川冻土的古病毒,目前对施一而言就是一片“无人区”。

“它不见得能够在短期内产生很大的影响,但是我觉得需要有人去做这件事情,你要前瞻性地去做这件事,去深耕‘无人区’,把它做成我们所了解的一个领域。”

35岁的施一尚属于青年科学家阵列,青年科学家眼下的环境如何?施一认为,“总体而言,国家现在非常重视青年科学家,给予青年科学家更多的机会,但在这个过程当中难免会出现一些可能不是完全公平的情况,但总的来说是往好的方向在发展。”

在他看来,积极主动做事情是解决问题的关键,“我的成长过程当中,得益于诸多前辈科学家的指导和影响。当然你不能祈求整个世界都给你一个非常公平、非常友好的环境,逆境可能更能锻炼你的能力,你通过自己的努力去改变现在自己的困境,让它变成顺境。”施一认为这是青年科学家更需要培养的一种能力。”

澎湃新闻记者 贺梨萍 【编辑:苏亦瑜】